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E’ un tessuto contenuto nella cavità delle ossa (da non confondere col midollo spinale che è parte del Sistema Nervoso) deputato alla produzione degli elementi cellulari del sangue. E’ costituito da cellule totipotenti (cellule staminali) in grado, secondo le necessità, di originare sia globuli rossi, sia globuli bianchi, sia piastrine.

Le cellule staminali sono inoltre capaci di replicarsi cosicché il loro numero resta invariato durante tutta la nostra vita, anche se dovessero in parte venire prelevate (donazione di midollo osseo).
Le principali malattie in cui il midollo osseo non produce le cellule del sangue sono: la leucemia, l’aplasia midollare e la talassemia. (Tratto da un documento redatto dall’ A.D.M.O. Associazione Donatori Midollo Osseo).
Il midollo osseo non è il midollo spinale. Il midollo osseo utilizzato per il trapianto (detto in termine tecnico “midollo emopoietico”) si presenta alla vista come sangue e viene prelevato solitamente dalle ossa del bacino (ossa iliache). Il midollo osseo ha il compito di formare nuove cellule sanguigne (globuli rossi, globuli bianchi, piastrine) in sostituzione di quelle che muoiono naturalmente e terminano la loro funzione (emopoiesi). Un globulo rosso ha una vita media di 120 giorni. L’emopoiesi si realizza a partire da un unico tipo di cellula (cellula staminale emopoietica, CSE) all’interno del midollo osseo, che è presente in vari segmenti scheletrici: coste, sterno, ossa del bacino, scapole, cranio ed estremità prossimali dell’omero e del femore. Nelle malattie del sangue, come in alcune forme di leucemia, il midollo osseo perde questa funzione emopoietica.
La cellula staminale emopoietica è una cellula non ancora differenziata, pluripotente, capostipite di tutti gli elementi fondamentali del sangue: globuli rossi, globuli bianchi e piastrine. Si tratta di un tipo di cellula in grado di proliferare mantenendo intatta la potenzialità di replicarsi. In altri termini è capace di riprodurre se stessa e, contemporaneamente, produrre cellule figlie che, attraverso successivi processi di differenziazione e maturazione, daranno origine agli elementi maturi.
Proprio per questa caratteristica le CSE esplicano e mantengono la loro funzione per tutta la vita. Se pensiamo che il fabbisogno giornaliero di “cellule figlie” è di 10¹¹-10¹² cellule (100.000.000.000-1.000.000.000.000) è facile comprendere il potenziale proliferativo delle CSE. (Tratto dal sito ADMO).

COME SI FA’ A DIVENTARE DONATORI DI MIDOLLO OSSEO

Per diventare donatori di midollo osseo è necessario presentarsi, senza impegnativa medica, presso un Centro Prelievi che aderisce al progetto, per sottoporsi al prelievo di un campione di sangue (come per una normale analisi). Il Centro Prelievi farà firmare l’adesione al Registro Italiano Donatori Midollo Osseo. I risultati delle analisi verranno poi inseriti in un archivio elettronico gestito a livello regionale e a livello nazionale. In seguito, al riscontro di una prima compatibilità con un paziente, il donatore sarà chiamato a ulteriori prelievi, sempre di sangue, per definire ancora meglio il livello di compatibilità. A questo punto entra anche in gioco la “serietà” del donatore: l’adesione iniziale firmata in corrispondenza del primo prelievo ha solo valore morale e fino all’ultimo il potenziale donatore può ritirarsi (con quali conseguenze morali per tutti coloro che si sono impegnati sul programma e per le speranze del paziente e dei suoi familiari è facile immaginare). Tutto ciò rende chiaro che il donatore di midollo osseo è un donatore atipico, che offre la propria disponibilità, nel caso raro di compatibilità con un paziente, a sottoporsi, nel più vicino centro autorizzato, al prelievo, che seppur fastidioso non comporta alcuna conseguenza per la salute. La sua disponibilità, gratuita e anonima, non ha limiti geografici; viene, infatti, a far parte dell’insieme dei donatori di tutto il mondo. Si deve anche sottolineare che, il più delle volte, il donatore selezionato è l’unico al mondo a essere compatibile con quel malato.

CHI PUO’ CANDIDARSI COME DONATORE DI MIDOLLO OSSEO

Qualunque individuo di età compresa tra i 18 anni (per motivi legali) e preferibilmente i 35 anni, che abbia un peso corporeo superiore ai 50 kg, può essere un donatore di midollo osseo purché, ovviamente, non sia affetto da malattie del sangue, da malattie croniche gravi o da altri gravi forme infettive (AIDS, epatite, ecc.). La disponibilità del donatore resta valida fino al raggiungimento dei 55 anni (per motivi clinici). Il donatore di midollo osseo è uno dei pochi donatori che, una volta chiamato a rispondere della propria disponibilità, ha la consapevolezza di poter contribuire al tentativo di salvare la vita di un individuo ben preciso, spesso di un bambino. I criteri che escludono dalla donazione di midollo osseo sono gli stessi applicati per la donazione di sangue e sono quelli enunciati dalla legge trasfusionale italiana n. 107 del 4 maggio 1990 e dai relativi decreti attuativi e di aggiornamento: “I principali motivi per cui non devono donare sangue coloro che così facendo metterebbero a rischio la salute dei riceventi la donazione, come il caso di coloro che hanno comportamenti sessuali ad alto rischio di trasmissione di malattie infettive o sono affetti da infezioni da virus HIV/AIDS e/o da epatite o sono tossicodipendenti o fanno uso di sostanze stupefacenti”. (Estratto dal Decreto riguardante i protocolli per l’accertamento dell’idoneità del donatore di sangue e di emocomponenti emanato dal Ministero della Sanità il 26 gennaio 2001).

LA DONAZIONE DI MIDOLLO E’ RICONOSCIUTA DA SERVIZIO SANITARIO NAZIONALE?

I diritti del donatore sono oggi riconosciuti in modo specifico dalla legge n. 52 del 6 marzo 2001, la cui recente entrata in vigore dopo anni di iter parlamentare si deve all’impegno e agli sforzi di tutta l’organizzazione ADMO in Italia. Il donatore di midollo osseo è equiparato agli altri donatori (assenza retribuita dal posto di lavoro per il tempo occorrente a effettuare la tipizzazione HLA, gli esami necessari a verificare l’eventuale compatibilità con un paziente e la donazione effettiva a carico del servizio sanitario, così come l’assicurazione infortuni, ecc.) e finalmente il Registro Italiano può operare con la sicurezza e l’autorità conferitagli dalle Istituzioni nazionali, al pari di quelli degli altri 39 Paesi collegati. ADMO può fornire a tutti gli interessati le indicazioni più opportune, in funzione della residenza del potenziale donatore. Il 5 giugno 2002, con Decreto del Ministro della Salute, ADMO è stata nominata nella “Commissione Nazionale per i trapianti allogenici da non consanguineo” prevista dalla legge sopraindicata.

A CHE COSA E’ SOTTOPOSTO IL DONATORE CHE VIENE TROVATO “COMPATIBILE” CON UN PAZIENTE?

Il prelievo del midollo osseo avviene in anestesia generale o epidurale, con un intervento della durata media di circa 45 minuti. Durante l’anestesia viene prelevata, mediante ripetute punture delle ossa del bacino, la quantità necessaria di midollo osseo, che è variabile in funzione dell’età e del peso del paziente (mediamente circa 1000 ml). Dopo il prelievo si preferisce tenere il donatore sotto controllo per 12-24 ore prima di dimetterlo e si consiglia comunque un periodo di riposo precauzionale di 4-5 giorni. Il rischio correlato al prelievo è essenzialmente quello anestesiologico ed è quantificabile in circa 1:30.000/35.000 casi. Al donatore usualmente residua solo un lieve dolore nella zona del prelievo, dolore che all’uscita dall’ospedale si è di norma trasformato in un indolenzimento destinato a sparire in pochi giorni e facilmente dominabile con i comuni analgesici. Durante la raccolta del midollo viene di solito trasfusa un’unità di sangue, prelevata al donatore stesso circa una settimane prima. Tale procedura garantisce al donatore l’assenza dei rischi di infezione da trasfusione, in quanto gli viene trasfuso il suo stesso sangue. Il midollo prelevato al donatore si ricostituisce nell’arco di due settimane circa, riportando quindi il donatore stesso nella situazione di partenza, senza alcuna menomazione. Recentemente il Consiglio Superiore di Sanità ha espresso parere positivo per la raccolta di cellule staminali da sangue periferico con somministrazione di fattori di crescita, anche nel caso che il donatore non sia consanguineo. Le prospettive per i donatori, che non sarebbero più sottoposti ad anestesia, sono interessanti. Per ora, comunque, quantomeno in Italia, la procedura è strettamente limitata a un’eventuale seconda donazione per lo stesso ricevente. Sarà cura di ADMO tutelare il donatore e pubblicare tutti gli aggiornamenti.

E’ POSSIBILE CANDIDARSI PER UNA SECONDA DONAZIONE?

Il nostro organismo è in grado di sopportare più di una donazione di midollo osseo ma il Registro Italiano Donatori Midollo Osseo (IBMDR), in collaborazione con il Gruppo Italiano Trapianti Midollo Osseo (GITMO), ha stabilito che i donatori volontari non verranno più inseriti nel Registro dopo aver effettuato una donazione, a tutela dei donatori stessi. Unica possibile eccezione, in caso di fallimento del primo trapianto, un’ulteriore donazione a favore dello stesso paziente. Questa seconda donazione può riguardare:

nuovamente le cellule staminali emopoietiche (CSE), in caso di mancato attecchimento del midollo donato;

le cellule nucleate periferiche (e allora si parla di DLI: Donor Lymphocyte Infusion – Infusione di linfociti del donatore) in caso di ricomparsa della malattia. Raccolta di cellule staminali. L’ulteriore raccolta di cellule staminali può avvenire attraverso un nuovo prelievo di sangue midollare oppure dal sangue periferico, ovvero dal sangue circolante. Per quest’ultima procedura è prevista la somministrazione al donatore di particolari farmaci noti come “fattori di crescita”, in grado di mobilizzare – cioè di “far accorrere” – nel sangue periferico un gran numero di cellule staminali, che di solito risiedono nel midollo osseo. Il giudizio di idoneità del donatore alla prescrizione dei fattori di crescita spetta al medico responsabile del Centro Donatori, come deciso dalle Commissioni Consultive IBMDR (in seguito al parere espresso dal Consiglio Superiore di Sanità nel luglio 2001 e ai D.M. 25 e 26 gennaio 2001). Vale la pena di precisare nuovamente che quanto descritto si riferisce per ora solo all’eventuale seconda donazione, in attesa che la Commissione Nazionale per il trapianto di cellule staminali da non consanguineo si esprima sull’opportunità di utilizzare questa procedura anche per la prima donazione. Infusione di linfociti del donatore (DLI). Il numero di seconde donazioni effettuate dai donatori IBMDR dal 1989 a oggi è pari a 80, rispetto alle oltre 1.100 prime donazioni (7% circa). Se però si osservano nel dettaglio i dati, si nota come dal 2002 la percentuale di seconde donazioni sia in costante aumento. Analizzando la tipologia delle donazioni eseguite appare chiaro che l’incremento è in massima parte dovuto all’aumentata richiesta di DLI. A spiegazione di questo fenomeno va ricordato che, a partire dal 2002, sono stati introdotti nuovi protocolli di trapianto che prevedono per il paziente una preparazione al trapianto meno aggressiva (e meno rischiosa), con una irradiazione corporea a dosi ridotte. La maggior probabilità di ricaduta che questo comporta viene bilanciata dalla somministrazione di linfociti prelevati dal donatore di midollo, per ottenere la completa eliminazione delle cellule malate del paziente. Quindi: non solo trapianto di midollo, ma anche infusione di linfociti, possibili entrambi grazie a uno stesso donatore. La donazione di linfociti comporta un prelievo in “aferesi”, una procedura normalmente eseguita nei servizi trasfusionali: nel corso della stessa sessione di prelievo, il sangue viene fatto passare attraverso un particolare strumento – un separatore cellulare – e reinfuso al donatore dopo essere stato “alleggerito” delle cellule necessarie alla donazione. Questa procedura è priva di pericoli e non necessita di alcun tipo di anestesia né di trattamenti farmacologici preliminari, ma rappresenta comunque un ulteriore impegno (quantomeno di tempo) per donatore IBMDR, che ha già ampiamente risposto alle aspettative del paziente, sottoponendosi al primo prelievo di midollo osseo. Visto che la probabilità di richieste di DLI è quasi raddoppiata dal 2001 a oggi, è parso opportuno rivedere e aggiornare le notizie che vengono date all’iscritto IBMDR al momento del colloquio informativo che precede la prima donazione, e che devono essere ovviamente ribadite anche dopo la stessa. Si ricorda, fra l’altro, che l’IBMDR richiede l’eventuale disponibilità del volontario a essere ricontattato in caso di necessità di una nuova donazione attraverso un questionario, proposto a un giorno e poi a trenta giorni dalla donazione. A dimostrazione della grande generosità dei donatori, va sottolineato che ben l’80% dei volontari già sottoposti a prelievo ha confermato la propria disponibilità a una seconda donazione a favore dello stesso ricevente.

A CHE COSA SERVE IL TRAPIANTO DI CELLULE STAMINALI EMOPOIETICHE (CSE) Per trapianto di cellule staminali emopoietiche (CSE) si intende una procedura complessa impiegata prevalentemente, ma non solo, per curare leucemie e linfomi. Le cellule staminali si possono ottenere non soltanto dal midollo, ma anche dal sangue periferico dopo opportuna preparazione o dal sangue di cordone ombelicale. Le indicazioni al trapianto di CSE comprendono le leucemie acute, le leucemie croniche, le forme di insufficienza midollare, le talassemie, i linfomi di Hodgkin, i linfomi non Hodgkin, il mieloma, altre malattie mieloproliferative croniche, alcuni tumori solidi (in particolare il tumore della mammella), numerose malattie genetiche e, di recente indicazione, anche alcune malattie autoimmuni.

IN CHE CONSISTE L’OPERAZIONE DI TRAPIANTO Per la maggior parte delle persone il termine “trapianto” evoca l’immagine di lettini operatori e ferri chirurgici. In realtà per il paziente la procedura si svolge in due fasi distinte: trattamento chemioterapico e/o radioterapico, con lo scopo di distruggere tutte le cellule midollari del paziente stesso (in primo luogo, ovviamente, anche quelle malate); somministrazione, mediante trasfusione, del midollo osseo prelevato dal donatore. Le cellule staminali emopoietiche (CSE) presenti nel midollo osseo donato riescono a trovare da sole la strada per raggiungere la collocazione che compete loro per “iniziare a lavorare”. In un periodo variabile tra una e due settimane dopo il trapianto, si incominciano a vedere i primi risultati, con la comparsa, nella circolazione sanguigna, di alcuni globuli bianchi con le caratteristiche nuove del donatore, e successivamente anche delle altre cellule del sangue (globuli rossi e piastrine).

IL TRAPIANTO DI CSE PUO’ ESSERE ALLOGENICO O AUTOLOGO: QUALI SONO LE DIFFERENZE? Il trapianto può essere fatto con cellule staminali prelevate da un familiare (trapianto allogenico da familiare), da un non consanguineo (trapianto allogenico da volontario non apparentato) o dal paziente stesso (trapianto autologo).

Il trapianto autologo è ormai entrato nella pratica clinica corrente per il trattamento di molte malattie ematologiche e non. Il trapianto autologo (o autotrapianto) consiste nella reinfusione al paziente del proprio midollo prelevato in un momento favorevole della malattia (per esempio, dopo una remissione clinica in corso di leucemia) e conservato congelato, in genere in azoto liquido (a meno 196 °C). Chiaramente, nel trapianto autologo non esistono problemi immunologici, quindi non interviene né il pericolo di rigetto o non attecchimento (peraltro, assai raro anche nel trapianto allogenico se si rispettano i criteri di compatibilità), né la temibile “malattia del trapianto contro l’ospite” o GvHD, molto più frequente.

QUANTI TRAPIANTI DI CSE SONO STATI ESEGUITI FINA AD OGGI? Nel 1973 sono stati eseguiti in Europa 16 trapianti di CSE (tutti da midollo osseo), nel 1983 sono stati 1.353, nel 1993 7.737 e nel 1999 17.800, dei quali 5.733 allogenici e 12.067 autologhi. Questo dato indica lo straordinario successo del trapianto di CSE e le grandi potenzialità di questa procedura. Il trapianto viene offerto oggi a un numero sempre crescente di pazienti. Si sono ampliati il tipo di donatori (familiari e non), la sorgente di CSE (da midollo, dal sangue periferico, dal sangue di cordone ombelicale), il tipo di CSE (emopoietiche ma anche CS totipotenti ipoteticamente in grado di curare altre malattie, per esempio neurologiche) e le indicazioni. In tutto il mondo, nel solo anno 2002 sono stati effettuati 5.877 trapianti da non consanguineo.

IL TRAPIANTO AUTOLOGO: LE NOVITA’ PIU’ IMPORTANTI

La mobilitazione delle cellule staminali. La cosiddetta “mobilitazione delle cellule staminali” dal midollo al sangue periferico è una delle novità degli ultimi anni. Dopo chemioterapia ad alte dosi, e dopo il periodo di aplasia midollare indotto da questo trattamento (per aplasia si intende una pressoché totale scomparsa degli elementi cellulari del sangue), nella fase di recupero della produzione del sangue, le cellule staminali emopoietiche (CSE) migrano dalla loro sede naturale (il midollo) e compaiono in numero considerevole nel sangue periferico, dove di norma sono molto scarsamente rappresentate. Se il paziente viene trattato con fattori di crescita emopoietici tale fenomeno viene amplificato. È possibile sfruttare questo fenomeno, detto di mobilizzazione (dal midollo al sangue circolante) per raccogliere CSE mediante separatore cellulare. Questa tecnica si è rapidamente espansa: nel 1991 il 15% dei trapianti autologhi era da sangue periferico, nel 1994 questa percentuale era del 72%, oggi rappresenta la quasi totalità.

Il trapianto di cellule staminali periferiche nei linfomi. I linfomi non Hodgkin rappresentano una delle indicazioni più frequenti: in Europa 3.029 trapianti nel 1999, e 3629 nel 2000. Risultati incoraggianti si sono ottenuti anche nei linfomi aggressivi, o ad alta malignità.

Il trapianto nelle malattie autoimmuni e in particolare nella sclerosi multipla. È iniziato un programma collaborativo fra ematologi trapiantatori e immunologi specialisti in malattie autoimmuni. L’EBMT (European Group for Blood and Marrow Transplantation) ha costituito un gruppo di lavoro apposito.

Il trapianto nei tumori della mammella. Questo settore ha avuto un grande impulso a partire dalla fine anni ’90 arrivando a 2.232 interventi in Europa nel 1998; nel 2000 i trapianti per carcinoma della mammella sono invece stati 762, non perché siano diminuite le pazienti, ma a causa di uno studio che avrebbe dimostrato risultati analoghi fra trapianto e terapia convenzionale. È da evidenziare che la ricerca clinica si compie per piccoli passi, sempre confrontando quello che viene considerato convenzionale con una terapia potenzialmente migliore.

IL TRAPIANTO ALLOGENICO: LE NOVITA’ PIU’ IMPORTANTI

La irradiazione corporea: dosi alte, dosi medie, dosi piccole. La irradiazione totale corporea (TBI) è stata da sempre impiegata a dosi elevate per eliminare la malattia leucemica dal midollo osseo, distruggendo sia le CSE sane sia quelle leucemiche (perché pure le cellule leucemiche derivano da una CSE, anche se malata). Una irradiazione totale comporta effetti letali se non è seguita da un trapianto di CSE sane: recentemente è stata introdotta una TBI a dosi ridotte.

L’effetto trapianto verso leucemia. È ormai accettato e accertato che la guarigione dalla leucemia si compie non solo per la chemio-radioterapia, alla quale il paziente viene sottoposto prima del trapianto, ma anche per un effetto biologico denominato Graft versus Leukemia (GvL), cioè per azione delle cellule trapiantate contro la leucemia, esercitato dal midollo trapiantato sulle cellule leucemiche del paziente. La GvL si accompagna purtroppo alla malattia trapianto contro ospite (GvHD, Graft versus Host Disease), che può presentarsi in forme più o meno gravi: non si è ancora riusciti a disgiungere le due reazioni in modo soddisfacente.

L’impiego con sempre maggiore successo di donatori non consanguinei selezionati tramite i Registri Internazionali. Il Registro Nazionale Donatori (IBMDR), collegato con un network mondiale detto BMDW (Bone Marrow Donors World Wide) ha sede a Genova all’Ospedale Galliera. Il Registro ha svolto dal 1989, anno di costituzione, un ruolo cruciale nella selezione dei donatori italiani e stranieri per pazienti di tutto il mondo. La probabilità per un paziente italiano di trovare un donatore idoneo è passata dal 10% nel 1992 al 40% nel 1995 ed è in continua crescita. Questo grazie anche al lavoro di ADMO, che in questi ultimi 10 anni ha dato grande impulso a tale attività.

Una selezione diversa dei donatori. È importante caratterizzare le incompatibilità: si tratta di classificare le diversità genetiche fra donatore e ricevente non consanguinei, non solo in base al numero (quantità) ma anche al tipo (qualità) di eventuali differenze. Alcuni studi dimostrerebbero che esistono incompatibilità con diverso peso sull’esito del trapianto. Se le conclusioni di questi lavori verranno confermate, potrebbero portare a una modifica sostanziale dei metodi di identificazione dei donatori.

Primi successi con i donatori familiari non compatibili. Il 60-70% dei pazienti non trova all’interno della famiglia il donatore idoneo. Da qui la necessità di ricorrere a donatori volontari. Comunque, soltanto la metà dei pazienti trova, tra non consanguinei, il donatore compatibile in tempi utili con il decorso della malattia. Ecco allora la necessità di allargare la scelta dei potenziali donatori anche ai familiari parzialmente incompatibili. Si stanno ottenendo risultati molto incoraggianti in questo campo.

Impiego di cellule diverse da quelle staminali emopoietiche. È stata attivata da poco più di un anno una collaborazione con un laboratorio americano di biotecnologia per l’utilizzo di cellule staminali mesenchimali nel trapianto di midollo osseo allogenico. Le cellule staminali mesenchimali si differenziano in cellule del tessuto osseo (osteoblasti), cartilagineo, muscolare, adiposo, tendini e cellule stromali. Le cellule stromali costituiscono il microambiente in cui vivono le cellule staminali emopoietiche. I primi dati sono estremamente incoraggianti sia in termini di recupero ematologico, sia di reazioni di rigetto (praticamente assenti). Se questi primi dati verranno confermati sarebbe un altro importante passo in avanti sia per i trapianti compatibili, sia per quelli parzialmente incompatibili.

L’aumento dei limiti di età. Il rischio trapianto è stato ridotto in modo considerevole con il passare degli anni. Oggi è consentito proporre il trapianto a pazienti al di sopra dei 45 anni, età che fino a poco tempo fa veniva considerata come limite superiore. Di conseguenza si assiste oggi a un significativo aumento del numero di pazienti che possono beneficiare della procedura, anche perché, in molti tumori del sangue, l’età media di insorgenza è oltre i 60 anni.